Боковой амиотрофический склероз (БАС) — гетерогенное нейродегенеративное заболевание, для которого характерна прогрессирующая потеря функции моторных нейронов, приводящая в конце концов к остановке дыхания и смерти. Специфичные биомаркеры заболевания отсутствуют, что затрудняет диагностику и прогнозирование. Гетерогенность заболевания препятствует разработке эффективной терапии. Ранняя работа
показала, что посмертные образцы лобной и моторной коры пациентов с БАС можно подразделить на три подтипа, основываясь на анализе транскриптомов. В новой работе исследователи из США и их коллеги из NYGC ALS Consortium установили прямую связь между подтипами БАС и клиническими исходами.
Исследователи посмертно отобрали образцы лобной и моторной коры 208 пациентов с БАС (всего 451 образец), после чего секвенировали РНК и изучили экспрессию мобильных элементов. Они посмотрели, как эти образцы кластеризуются. Подтипы определяли активация глии (ALS-Glia), окислительный стресс и нарушение синаптического сигналинга (ALS-Ox) или транскрипционная дерегуляция (ALS-TD). Новые результаты подтвердили возможность разделения всех образцов на три подтипа, определенные в предыдущей работе.
Образцы ALS-Glia были обогащены генами, входящими в сигналинг и активацию иммунных путей, а также маркерами клеточной смерти нейронов. Экспрессия мобильных элементов была понижена по сравнению с двумя другими подтипами. ALS-Ox и ALS-TD имели общие элементы, такие как изменения в процессах поддержания внеклеточного матрикса и посттрансляционной модификации. Разделить два подтипа помог дальнейший транскрипционный анализ.
В образцах подтипа ALS-Glia была повышена экспрессия генов-маркеров микроглии, астроцитов и олигодендроцитов. Также был выявлен пронейровоспалительный и проапоптотический фенотип. Для подтипа ALS-Ox был характерен оксидативный стресс (повышение экспрессии OXR1 и SOD1, снижение CP, UCP2, NDUFA4L2, TCIRG1 и COX4I2). Были выявлены признаки нарушения аутофагии. Также отличалась экспрессия некоторых генов, связанных синаптическим сигналингом. Подтип ALS-TD определяет дерегуляция транскрипции, что видно по оверэкспрессии псевдогенов, интронов и антисенс-транскриптов, а также длинных некодирующих РНК.
Пациенты, чьи образцы определили как подтип ALS-Glia, имели худшую выживаемость (средняя выживаемость 28 месяцев). У них также болезнь проявляется позже, но незначительно. Для подтипа ALS-Ox было характерно более раннее начало.
Таким образом, новая работа прояснила молекулярные основы гетерогенности БАС. Авторы продемонстрировали, что специфичные для подтипов фенотипы ассоциированы с исходом для пациентов.
Для выявления микроРНК — биомаркеров БАС не требуется хранить образцы при -80°C
